美国FDA对新药临床试验申办者和CRO的监管模式美国FDA对新药临床试验申办者和CRO的监管不仅贯穿试验始终，且延伸到试验前后。要进行监管，首先要有法可依。FDA根据美国国会通过的相关法律，不断建立和完善了一系列与药物临床试验相关的法规，并公布在其网站上。这篇为大家介绍一下美国临床试验注册的相关信息。如果您有CRO服务需求，可以咨询我们康安医药，康安医药是一家优质的CRO公司，多年来力求为客户解决心患的舒心服务，目前主要提供临床前CRO服务。
1、事前，对新药研发和申报进行多种形式的规范和指导
1.1 完善法规，发布指南，开展培训
1.2 加强沟通与交流
除了颁发指南和加强培训外，FDA还非常鼓励申办者在临床试验前后与其进行积极的双向沟通和交流。其中较为正式的一种交流方式是申办方和FDA一起召开正式会议。FDA为此还专门发布了一项指南，描述了申办者如何递交会议申请以及会议的流程、记录和争端解决方式等内容。一般来说，在新药临床试验进行前后及过程中，可能进行的正式会议主要包括“研究性新药申请(investigational new drug application，IND申请)前会议”、“II期临床结束会议和III期临床前会议”、“新药申请(new drug application，NDA)或生物制品许可申请(biologics license application，BLA)前会议”、“特别方案评估会议”等。
通过上述正式会议，申办者可以了解FDA针对某一具体研究项目的看法，并获得其有针对性的建议和指导。像“IND申请前会议”这类早期的沟通交流，可以帮助申办者明确研发的终点和目标，以及支持IND申请必需的研究内容，从而有效地降低临床试验被禁止的风险。而在更为重要且几乎所有新药的申办者都会申请召开的II期临床结束会议上，申办者会就此前获得的所有研究数据，以及此后的研发计划，包括商业批样品的生产计划、III期临床试验方案等与FDA进行讨论，并与FDA达成一致的意见，以尽量避免花费高昂且耗时较长的III期临床试验结果最终不能支持该药物获批上市。
除此之外，FDA对通信、电子邮件和电话等非正式的沟通方式一般也会积极予以回应，从而使申办者可以通过多种途径寻求到监管方对特定问题的解答和帮助。为便于公众检索和参考，FDA还在其网站上的“临床试验和人类受试者保护”主题版块中，专门列出了自2002年起收到的公众通过电子邮件向其提出的有关GCP和临床试验的各类问题及FDA的答复，并按不良事件、知情同意、核查等分成15个主题，每个主题又都按年度进行了汇总。
1.3 通过IND申请，落实各方职责
按法规要求，新药在进行临床试验前，申办者需要向FDA递交IND申请，如在30日(日历日)内，FDA未提出反对意见，临床试验即可开始。在IND申请中，申办者除了递交前期的研究结果、临床试验方案等供审评外，还需递交1571、1572和3674等三张表格。
1571表类似于国内的药品注册申请表，不同的是，在这张表格的第14项中，除了要求申办者确认是否会委托CRO来帮助实施临床研究外，还需要明确是否有相应的申办者职责被转移给了CRO公司。如有职责转移，那么申办者需要提供一份包含CRO名称、住址及其参与的临床研究项目和所有被转移给CRO的职责的声明。第15项中，则要求列出负责监查临床试验的人员。第16项中要求列出审核评价药物安全性信息的人员。在第16项后面，还列出了几条要求申办者做出的重要承诺，包括申办者会遵守IND的时限要求，不会进行被FDA禁止的临床研究，会请伦理委员会批准并跟踪审查每项临床研究，以及会按所有相关的法规要求来开展临床研究等。
1572表是研究者声明，包含了研究者、研究设施和伦理委员会等IND申请必须提交的信息。在表格的第9项“承诺”中，FDA列出了8条研究者在临床试验中所应当承担的基本职责，研究者签字后即代表其做出了会遵守相关法规的书面承诺。在递交IND申请时，申办者可以直接递交该表，也可选择另行说明上述信息。美国的临床试验研究者无需进行官方的资格认定，但必须填写和签署1572表并将其递交给申办者后才能参与临床试验。此项要求对于申办者收集相关信息以确认研究者资质及其所在机构的研究条件，并获得研究者对其职责的承诺，是一种很好的提示和帮助。
另外，根据美国2007年通过的《食品药品监管补充法》，申办者在递交IND申请时还必须同时提交3674表，以提供相关信息证明所申报的临床试验已满足在ClinicalTrials.gov数据库中注册登记相关信息的要求。
这三张表格不仅要求申办者在申请临床试验时已明确试验各方将在临床试验中承担的职责，以及承担职责的具体人员，还包含了填表人对监管部门的一种承诺，表示他们已经或将按法律法规的要求来开展新药的临床研究。且FDA在表格中明确了填表人应承担的法律责任，并郑重告之故意的虚假陈述是一种犯罪行为。填表人每次填写这样的表格，都相当于重新接受了一次很好的再教育。
从以上各项可以看出，在临床试验开展前，FDA就花费了大量的精力对申办者进行引导和教育，这对于保障临床试验受试者的安全以及保证临床试验数据的质量都具有重要的意义。
2、事中，对临床试验中受试者的安全性进行把关和监控
2.1 要求递交临床试验过程中的修正和报告，实施动态监管
当一项IND申请被接受后，FDA要求申办者及时递交各类补充信息和定期的更新报告，包括临床试验方案修正案、IND安全性报告、IND年度报告和其他相关信息修正案等。
临床试验方案修正案包括修改已递交的临床试验方案，递交新试验方案以及增加新的研究者等情况。
而当申办者获知或确认(单个病例从获知信息开始计时，需多个病例来评估是否应上报的则从申办者确认之日起开始计时)任何与临床研究相关的(包括试验药和阳性对照药引起的)可疑非预期严重不良反应信息，任何提示受试者暴露在显著风险中的其他来源安全性发现(包括来源于动物实验等的信息)，以及任何可疑严重不良反应发生率明显有临床意义的增高时，他们都需要在15个日历日内及时向FDA 提交IND安全性报告。而任何非预期的致命或危及生命的可疑不良反应则要求在申办者收到相关信息7个日历日内即向FDA报告。同时申办者在收到任何与已递交的IND安全性报告相关的更新信息(与评价是否为疑似不良反应有关)后15个日历日内，还必须递交一个后续的IND安全性报告。
申办者每年还需要在IND申请生效周年日后60日内向FDA递交IND年度报告，简要汇报相关的研究进展。
这些要求保证了FDA可以持续了解一项新药临床试验的进展情况，尤其是安全性情况。以此为基础，FDA一般不会常规化的对进行中的试验开展诸如现场核查等监管行动，仅在必要时进行有因核查。但对于生物制品，FDA的生物制品审评和研究中心(Center for Biologics Evaluation and Research，CBER)会对进行中的临床试验进行监督检查。这种检查一般会针对I、II期临床试验，并通常会关注特定的产品种类或研究人群，以更好地掌控这类试验的风险。
2.2 通过公开临床试验信息，实施公众监督
美国对于药物临床试验的监管还采取透明化和公众监督的方式。根据1997年美国《食品药品监管现代化法》以及2007年的《食品药品监管补充法》，符合法规要求的药物临床试验必须在美国国立卫生研究院(NIH)建立的网站“www.ClinicalTrial.gov”上进行注册，填报规定的基本信息，否则申办者将受到重罚。
3、事后，对临床试验的质量和合规性进行确认
上述这些监管手段，体现了FDA对申办者在新药临床试验完成前的监管重点，而现场核查则是在新药临床试验完成后FDA最主要的监管手段。
FDA的临床试验现场核查由各中心执行生物研究监督项目(bioresearch monitoring program，BIMO)的部门负责组织进行，比如属于CDER审评的新药临床试验，就由CDER下属科学调查办公室(Office of Scientific Investigation，OSI)组织实施。检查员一般来自FDA下属的地区办公室，OSI官员也可能直接参与核查。最常见的新药临床试验现场核查会在申办者向FDA提交了上市申请(NDA/BLA)后进行，核查对象除临床试验的研究者外，还包括申办者和CRO公司，尤其对于新分子实体药物的上市申请，一般总会对申办方进行核查。
FDA专门制定了给工作人员使用的针对不同检查对象的合规项目指导手册(compliance program guidance manuals)，并发布在其网站上，供公众参考。其中，针对申办者、CRO和监查员的指导手册编号为7348.810。在这个手册中，FDA总结了申办者的12项职责，并强调了申办者可以通过书面协议的方式将其部分或全部职责转移给CRO，此时FDA会针对CRO是否恰当履行了这些被转移的职责，对其实施与申办者同样的监管。因此针对申办者的各类法规要求，都同样适用于受委托承担相应职责的CRO。
对核查中发现的缺陷，FDA检查员将根据其是否违反法规要求等，及其严重程度，决定是否列入483表格。483表一般在现场检查结束时作为发现缺陷的书面告知当场签发。被核查对象在接到483表后，可在15个工作日内向FDA反馈书面的报告或整改意见。
除了发现问题，后续的整改要求、关联检查和惩戒措施更是保证监督检查效果的必需手段。按要求，检查员一般会在核查后30个工作日内完成并上交核查报告，而最终核查结果分级则由发起核查的中心完成，一般分为无需行动(no action indicated，NAI)、自愿整改(voluntary action indicated，VAI)和官方行动(official action indicated，OAI)三种。FDA将根据核查结果采取相应的行政措施，包括：无名信、警告信、对纠正措施的再次核查、约谈、暂停或终止试验、不予批准或发证、撤销批准、执行“申请真实性政策”，甚至采取民事或刑事的法律手段，如查封试验物品、实施禁令、诉讼、以及将所采取的行动向其他联邦、州和地方政府通告等等。
FDA的警告信会写明被核查对象的违规问题，并要求其纠正，同时会告知收信人将整改计划回复给FDA的方法和时限(一般为15 个工作日)。FDA会对收信人的回复进行审核以确认其整改是否到位，并可能视情况采取进一步的措施。如果检查发现的问题经评估会对整体的临床研究和数据完整性产生影响，FDA还可能会对研究者，伦理委员会等进行额外的核查。而如果收到警告信的申办者、CRO或监查员又参与了其他临床试验，则相关中心会对其进行跟踪检查，以确认他们是否已完成了整改并已符合相关的法规要求。
另外，FDA将所采取的官方行动如警告信、被执行“申请真实性政策”的企业名单、听证机会通知名单及FDA排除名单(个人或企业被排除在制药行业外，不能为制药公司工作也不能为制药公司提供咨询或服务)等，均在网站上公开。对于违规者可采取的一系列行政和法律手段，以及公开违规者名单对被监管对象起到了很好的威慑作用。同时，这些公开信息也营造了良好的公众监督的氛围。
